Resumo
Esse estudo tem por objetivo apresentar as seguintes propriedades da clorexidina como substância química auxiliar na instrumentação endodôntica: estrutura e mecanismo de ação, substantividade, efeito solvente de tecidos, interação clorexidina x hipoclorito de sódio, citotoxicidade, ação sobre o biofilme, atividade antibacteriana, atividade antifúngica, medicação intracanal, ação reológica e reações alérgicas. Na Odontologia, a partir de 1959, a clorexidina se revelou uma substância efetiva e segura contra a placa bacteriana. Em Endodontia, seu uso tem sido proposto na apresentação líquida ou gel, em diferentes concentrações, geralmente 2%, como agente irrigante dos canais radiculares e medicação intracanal (sozinha ou combinada com outras substâncias), podendo ser aplicada como agente antimicrobiano durante todas as fases do preparo do canal radicular, incluindo a desinfecção do campo operatório, a remoção de tecidos necróticos antes de determinar o comprimento radicular, no preparo químico-mecânico antes da desobstrução e do alargamento foraminal, na desinfecção de cones de obturação, para modelar o cone principal de guta-percha, na remoção de guta-percha durante retratamento, na desinfecção do espaço protético, entre outras possibilidades. Pode-se concluir que a clorexidina, em diferentes concentrações, apresenta uma atividade antimicrobiana de amplo espectro, incluindo bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e fungos, tem sua ação antimicrobiana aumentada por meio do efeito de substantividade, não tem atividade solvente sobre os tecidos, no entanto, essa é superada pela forma gel devido à sua capacidade de ação reológica e por sua lubrificação dos instrumentos endodônticos durante a ação mecânica desses; sua biocompatibilidade é aceitável, com relativa ausência de citotoxicidade.
Palavras-chave: Clorexidina. Agentes de controle de microrganismos. Endodontia.
Introdução
A maioria das bactérias encontradas nos canais radiculares pode ser removida pela simples ação mecânica dos instrumentos endodônticos. No entanto, devido às complexidades anatômicas dos canais radiculares, mesmo após procedimentos mecânicos meticulosos, resíduos orgânicos e bactérias localizadas profundamente nos dos túbulos dentinários podem não ser alcançados1,2. Para auxiliar o preparo mecânico e desinfecção do espaço pulpar, é indicado o uso de soluções irrigadoras. Sendo assim, várias substâncias têm sido utilizadas durante e imediatamente após o preparo do canal radicular, para remover debris e tecido pulpar necrosado, e para ajudar a eliminar microrganismos que não foram alcançados pela instrumentação mecânica3. A procura por um material ideal para a irrigação do sistema de canais radiculares motiva pesquisadores desde os primórdios da Odontologia, pois é desejável que os agentes químicos selecionados para serem irrigantes endodônticos possuam quatro propriedades principais: atividade antimicrobiana, dissolução de tecidos orgânicos, que favoreça o desbridamento do sistema de canais radiculares, e ausência de toxicidade aos tecidos periapicais1,2,4. A grande maioria de substâncias utilizadas para irrigar o canal radicular são líquidas, assim como o hipoclorito de sódio (NaOCl), gluconato de clorexidina (também chamado de digluconato de clorexidina ou apenas clorexidina (CHX), EDTA a 17%, ácido cítrico, MTDA e a solução de ácido fosfórico a 37%5.
O hipoclorito de sódio é a solução irrigadora mais popular por causa de suas propriedades físico-químicas e antibacterianas6,7. A eficácia antimicrobiana do hipoclorito de sódio é devida ao seu pH elevado (ação de íons de hidroxila), semelhante ao mecanismo de ação do hidróxido de cálcio8. O pH elevado de hipoclorito de sódio interfere na integridade da membrana citoplasmática com inibição enzimática irreversível, causa alterações biossintéticas no metabolismo celular e destruição de fosfolipídios, observada na peroxidação lipídica. O hipoclorito de sódio apresenta atividade antimicrobiana com ação de inativação irreversível de enzimas bacterinas, originando íons hidroxila e ação de cloraminação2. Apesar de ser um agente antimicrobiano efetivo e um excelente solvente orgânico9, ele é conhecido por ser altamente irritante aos tecidos periapicais10, principalmente em altas concentrações11. Por essa razão, a procura por outro irrigante com um menor potencial de induzir efeitos adversos é desejável2,12.
Assim, soluções irrigadoras com atividade antibacteriana e biocompatibilidade, como a clorexidina, têm sido propostas como alternativa para o tratamento de dentes com canais radiculares infectados. O efeito antibacteriano e a natureza de longa duração do digluconato de clorexidina 2%13-17 levaram os pesquisadores a recomendar seu uso em tratamentos endodônticos15,16,18.
A clorexidina é uma biguanida catiônica que atua por adsorção na parede celular do microrganismo e causa derrame de componentes intracelulares. Sendo uma base forte, em baixas concentrações, a clorexidina tem efeito bacteriostático; no entanto, em concentrações mais elevadas, a clorexidina tem efeito bactericida. O digluconato de clorexidina possui leve caráter ácido, com pH variando de 5,5 a 6,0; possuindo a habilidade de doar prótons19.
A clorexidina foi, inicialmente, introduzida no final da década de 40, quando cientistas, buscando o desenvolvimento de agentes contra a malária, formularam um grupo de compostos denominados polibiguanidas, que revelaram ter um amplo espectro antibacteriano20,21. Foi registrada em 1954 pela Imperial Chemical Industries Co. Ltd., de Macclesfield (Reino Unido), sob a marca Hibitane, o primeiro antisséptico internacionalmente aceito para a limpeza de pele, feridas e mucosas, devido a sua biocompatibilidade e elevado nível de atividade antibacteriana22. Desde então, a clorexidina foi introduzida na Medicina em diversas áreas, tais como Ginecologia, Urologia, Oftalmologia, no tratamento de queimaduras e na desinfecção da pele23.
Em Odontologia, em 1959, a clorexidina se revelou uma substância efetiva e segura contra a placa bacteriana. Inicialmente, essa começou a ser comercializada na Europa, na década de 70, na forma de solução de bochecho a 0,2% e em gel a 1%21,23.
A clorexidina pode ser aplicada como agente antimicrobiano durante todas as fases do preparo do canal radicular, incluindo a desinfecção do campo operatório, durante a instrumentação dos canais radiculares, na remoção de tecidos necróticos antes de determinar o comprimento radicular, no preparo químico-mecânico antes da desobstrução e do alargamento foraminal, como um medicamento intracanal sozinho ou combinado com outras substâncias, na desinfecção de cones de obturação, para modelar o cone principal de guta-percha, na remoção de guta-percha durante retratamento, na desinfecção do espaço protético, entre outros5.
Os irrigantes viscosos, tais como à base de glicerina, têm pouca solubilidade em água, deixando resíduos nas paredes de dentina que prejudicam a obturação final do sistema de canais radiculares12,24. Contudo, o gel de natrosol é não-iônico, altamente eficiente, inerte, solúvel em água e amplamente utilizado para engrossar xampus e sabões à base de substâncias catiônicas2.
O gluconato de clorexidina na forma gel tem sido amplamente utilizado na Odontologia, com bons resultados no controle de cárie, reduzindo Streptococcus mutans e espécies de Lactobacillus, e como auxiliar na terapia periodontal, controlando o crescimento de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas25.
Ferraz et al.12 mostraram que a clorexidina gel a 2% tem muitas vantagens sobre a solução de clorexidina a 2%, apesar de terem ação antimicrobiana e as propriedades de substantividade e biocompatibilidade semelhantes. A clorexidina gel lubrifica as paredes do canal radicular, reduzindo o atrito entre o instrumento e a superfície da dentina, facilitando a instrumentação, melhorando o desempenho do instrumento e diminuindo os riscos de quebra desse no interior do canal. Além disso, ao facilitar a instrumentação, a clorexidina gel melhora a eliminação de tecidos orgânicos, que compensa a sua incapacidade para dissolvê-los2,26. A clorexidina gel deixa quase todos os túbulos dentinários abertos, porque sua viscosidade mantém os detritos em suspensão, reduzindo a formação de smear layer, o qual não ocorre com a forma líquida. Além disso, a formulação em gel pode manter o “princípio ativo” da clorexidina em contato com os microrganismos por um longo período, inibindo seu crescimento27. Quando utiliza-se a clorexidina sob apresentação gel durante o preparo mecânico dos canais radiculares, o agente irrigante é o soro fisiológico, ou água destilada.
Dessa maneira, o presente estudo tem por objetivo realizar uma revisão da literatura com a finalidade de apresentar as propriedades da clorexidina como substância química auxiliar na instrumentação endodôntica.
Revisão da literatura
Os microrganismos têm sido amplamente reconhecidos como a principal etiologia no desenvolvimento de lesões ósseas periapicais28, sendo sua persistência, na região apical dos canais radiculares de dentes obturados, responsável pela maioria dos fracassos no tratamento endodôntico29,30. Assim, o controle microbiano é muito importante para a eficácia do tratamento endodôntico28, que tem seu sucesso diretamente influenciado pela eliminação de microrganismos em canais radiculares infectados1.
A maioria das bactérias presentes no sistema de canais radiculares pode ser removida pela ação mecânica dos instrumentos endodônticos. Porém, apesar do uso de inúmeras técnicas e por mais criteriosa que seja a instrumentação, devido às complexidades anatômicas dos canais radiculares, resíduos orgânicos e bactérias localizadas profundamente nos túbulos dentinários podem não ser alcançados2,31. Assim, se faz necessário o tratamento químico do sistema de canais radiculares por meio de substâncias irrigadoras e medicações intracanais31 que vão atuar como agentes antimicrobianos1.
De acordo com vários autores11,32,33,34, uma substância auxiliar ideal deve ter propriedades que possibilitem: manter os fragmentos excisados em suspensão, funcionar como lubrificante à penetração dos instrumentos, dissolver tecidos orgânicos, desenvolver atividade antibacteriana durante a instrumentação, possuir substantividade, exercer ação de quelante, promover limpeza em áreas que são inacessíveis aos métodos mecânicos e, principalmente, ser biocompatível em uma concentração onde o máximo dessas propriedades exigidas fosse alcançado, em um tempo clinicamente viável, remover o smear layer que se forma ao longo das paredes dos canais radiculares após sua instrumentação, possuir baixa tensão superficial, apresentar ação neutralizadora, exercer ação clareadora, não promover alteração da cor, ser de fácil aplicação, remoção, manuseio e armazenagem, ser acessível, de custo moderado e ter vida útil longa.
Várias substâncias têm sido empregadas com objetivo de irrigação do sistema de canais radiculares, como hipoclorito de sódio (NaOCl), gluconato de clorexidina líquida (também chamado de digluconato de clorexidina ou apenas clorexidina – CHX), EDTA a 17%, ácido cítrico, MTDA e solução de ácido fosfórico a 37%5. Das soluções irrigantes, a mais utilizada é a de hipoclorito de sódio, em diferentes concentrações, por possuir triplo modo de ação: habilidade de dissolução de tecido necrótico, atribuída à sua alta alcalinidade; propriedade bactericida relacionada com a formação do ácido hipocloroso pela liberação de cloro da solução; e saponificação de gorduras35.
O hipoclorito de sódio é um composto halogenado, tem o seu primeiro uso registrado em 1792 com o nome de “água de Javele”, e era obtido por meio da mistura de hipoclorito de sódio e potássio. Em 1820, Labarraque obteve o hipoclorito de sódio a uma concentração de 2,5% de cloro ativo. No início do século XX, durante a primeira guerra mundial, era utilizada para o tratamento de feridas infectadas. Uma nova concentração da solução foi proposta por Dakin36 em 1915 (0,5%), pois, segundo ele, as feridas tratadas com o hipoclorito de sódio a 2,5% demoravam a cicatrizar devido ao alto teor de hidróxido de sódio presente na solução36,37. Seu emprego na Endodontia foi proposto por Coolidge, em 1919 e introduzido na endodontia por Walker em 1936, devido à sua excelente capacidade de dissolução tecidual e eficácia antimicrobiana39. Seu uso foi difundido por Grossman38,40 e vem sendo empregado em Endodontia por mais de seis décadas como solução irrigadora durante o preparo químico-mecânico do sistema de canais radiculares9. Embora tenha excelente ação antimicrobiana e seja um excelente solvente tecidual, o hipoclorito de sódio é irritante aos tecidos periapicais41, é cáustico e pode causar manchamento de tecidos e corrosão de instrumentos42, principalmente em altas concentrações11. Segundo Ramos e Bramante43, uma das principais características de uma adequada substância química auxiliar está na biocompatibilidade. Por essa razão, a procura por outro irrigante com um menor potencial de induzir efeitos adversos é desejável2,12.
Entre as alternativas, está o gluconato de clorexidina. Esse tem se mostrado um agente antimicrobiano efetivo no interior dos canais radiculares, com potencial para ser empregado como irrigante ou medicamento intracanal. Tem indicação, também, em casos de rizogênese incompleta ou de hipersensibilidade ao hipoclorito de sódio, uma vez que apresenta relativa ausência de toxicidade. A clorexidina pode ser encontrada sob a forma líquida (solução aquosa) ou gel, em concentrações que variam de 0,2 a 2%35,44.
Caracterizada por ser um detergente catiônico, da classe das biguanidas, disponível nas formas de acetato, hidrocloreto e digluconato, sendo esse o sal mais comumente utilizado45. A clorexidina foi sintetizada nos anos de 1940 por meio de um estudo em busca de agentes antimaláricos20,21, e introduzida no mercado em 1954 como antisséptico para ferimento na pele46, sob a marca Hibitane, registrada pela Imperial Chemical Industries Co. Ltd., de Macclesfield, no Reino Unido22.
Em Odontologia, em 1959, a clorexidina se revelou uma substância efetiva e segura contra a placa bacteriana. Ela foi primeiramente testada por Löe e Schiott47, os quais demonstraram que bochechos de uma solução de gluconato de clorexidina a 0,2%, realizados duas vezes por dia, se mostraram eficazes em diminuir o crescimento do biofilme bacteriano e o desenvolvimento de gengivite clinicamente detectáveis por um período de 21 dias45. Inicialmente, começou a ser comercializada na Europa na década de 70, na forma de solução para bochecho a 0,2% e gel a 1%21,25.
Devido o seu amplo espectro antimicrobiano, a clorexidina tem sido amplamente utilizada na Periodontia. Em Endodontia, seu uso tem sido proposto na forma de sal digluconato, líquido ou em gel, em diferentes concentrações tanto como agente irrigante dos canais radiculares13,15,18,23,48,49,50,51 quanto como medicação intracanal13,53,54,55,56,57.
Assim, na presente revisão da literatura foram destacados 11 pontos principais, pois julga-se que tal divisão facilita a compreensão pertinente ao estudo ora desenvolvido. A extensa literatura encontrada sobre a clorexidina determinou que os itens a serem discutidos ficassem restritos a alguns fatores que têm sido mais comumente discutidos em publicações de estudos in vivo e em revisões de literatura. Como fonte para o tombamento, foram utilizadas as bases de dados medline, PubMed, BBO, Lilacs, Scielo, sites disponíveis na internet e no arquivo da Biblioteca da Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP-UNICAMP).
Estrutura e mecanismo de ação
A clorexidina é composta estruturalmente por dois anéis clorofenólicos nas extremidades, ligados por um grupamento de biguanida de cada lado, conectados por uma cadeira central de hexametileno22. Caracterizada por ser um detergente catiônico, essa biguanida é uma base forte, praticamente insolúvel em água, por isso é preparada em forma de sal23, o que aumenta a solubilidade da substância, sendo seu sal digluconato de clorexidina em solução aquosa o mais utilizado em Odontologia13,22. A ação da clorexidina se dá pela ligação de moléculas catiônicas aos fosfolipídeos e lipopolissacarídeos das paredes celulares das bactérias que são carregadas negativamente, entrando na célula por meio de um tipo de mecanismo de transporte ativo ou passivo58. Em altas concentrações (2%) seu efeito é bactericida, pois age rompendo a parede celular, interferindo no mecanismo de transporte secundariamente na coagulação do citoplasma pela alta afinidade a proteínas59,60. Em baixas concentrações (0,2%), a clorexidina tem ação bacteriostática, inibindo as funções da membrana, sendo seu efeito mantido por várias horas depois da aplicação devido sua excelente substantividade (efeito residual)49. Usualmente, as soluções são incolores e inodoras. Enquanto aquosas, são mais estáveis em pH de 5 a 8, acima disso há precipitação. Em pH ácido, a solução perde sua estabilidade e, consequentemente, há deterioração de sua atividade. Seu potencial de ação antibacteriano é excelente na faixa de pH entre 5,5 e 748,61. Além de sua apresentação em solução, encontramos a clorexidina em dentifrícios, vernizes e em gel62.
Tasman et al.63 estudaram a tensão superficial de diferentes soluções irrigadoras: água destilada; hipoclorito de sódio a 2,5%; hipoclorito de sódio a 5,0%; EDTA a 17%; peróxido de hidrogênio a 3,0%; citanest-octapressin a 3,0% e clorexidina a 0,2%. Foi utilizado o ring method para aferir a tensão superficial. Os autores observaram em ordem crescente os seguintes resultados: clorexidina; hipoclorito a 2,5%; hipoclorito a 5%; EDTA a 17%; citanest; peróxido de hidrogênio; solução salina e água destilada. Os autores concluíram que a menor tensão superficial da clorexidina favorece a maior penetração dessa solução nos túbulos dentinários.
Segundo Ferraz et al.2, a solução de gluconato de clorexidina demonstrou tensão superficial menor que o hipoclorito de sódio e EDTA. Sua utilização veiculada em gel propicia paredes livres de resíduos oriundos da instrumentação em função das propriedades mecânicas do gel.
Substantividade
Substantividade, segundo Hortense et al.64, é a capacidade que a clorexidina tem de permanecer retida no local de ação ativa (superfície dentária, gengiva e mucosa bucal — superfícies carregadas negativamente na boca), sendo liberada lentamente, evitando, assim, que seu efeito seja rapidamente neutralizado pelo fluxo salivar. No tratamento de infecções causadas pela placa dentária, a substantividade do agente antimicrobiano é muito importante, uma vez que os agentes necessitam de certo tempo de contato para inibir ou matar um microrganismo22.
Em Endodontia, seu efeito antibacteriano residual é devido a sua capacidade de se ligar a hidroxiapatita65. Portanto, uma liberação gradual da clorexidina ligada poderia manter um nível constante de moléculas que seriam suficientes para criar um ambiente bacteriostático no interior do canal radicular por um período prolongado.
Um dos primeiros estudos sugerindo a utilização da clorexidina no tratamento endodôntico foi o trabalho de Parsons et al.48 Nesse estudo, os autores buscaram observar a adsorção e liberação da solução de clorexidina por polpas bovinas e amostras de dentina, assim como suas propriedades antibacterianas após uma contaminação proposital por Streptococcus faecalis. Como resultado, as amostras após serem tratadas com clorexidina não evidenciaram contaminação depois de 48 e 72 horas de exposição à bactéria. Confirmaram, com isso, o efeito residual oferecido pela clorexidina.
Outros estudos foram realizados para avaliar a substantividade da clorexidina e demonstraram que essa atividade pode perdurar 48 horas18, 72 horas16, 7 dias (no líquido e uma formulação de gel)66, 21 dias17 ou até 4 semanas67. Rosenthal, Spangberg e Safavi68 avaliaram a substantividade da clorexidina a 2% no sistema de canais radiculares e avaliaram a efetividade da clorexidina em longo prazo com relação à efetividade antimicrobiana. Os resultados desse estudo indicaram que a clorexidina é mantida na dentina do canal radicular em porções efetivas antimicrobianas por mais de 12 semanas.
Segundo Messer e Chen69, essa propriedade a difere de outros desinfetantes, que rapidamente se dissipam e não têm efeito antibacteriano residual, enquanto o estudo de Khademi, Mohammadi e Havaee67 ressalta que apenas a clorexidina e a tetraciclina têm essa propriedade.
Efeito como solvente de tecidos
Inúmeros estudos são realizados na busca de um produto que atenda as principais propriedades desejadas a um irrigante para o canal radicular: atividade antimicrobiana, atóxico aos tecidos periapicais, solúvel em água e capacidade de dissolução da matéria orgânica31. Em 1941, Grossman e Meiman70 demonstraram a importância da capacidade de dissolução de tecidos de um irrigante endodôntico, determinando que o sucesso do tratamento endodôntico está, sim, relacionado à eliminação do tecido pulpar do canal radicular. Concordando com Grossman e Meiman70, Zehnder19 afirma que a limpeza ideal dos canais radiculares é a principal etapa do tratamento endodôntico, uma vez que a remoção de tecidos e restos bacterianos evitaria que o dente se tornasse uma fonte de infecção. Para isso, a capacidade de dissolução do tecido necrótico pelos agentes irrigadores foi avaliada. Um estudo realizado in vitro demonstrou que o hipoclorito de sódio a 1% teve alguma capacidade de dissolução tecidual substancial, ao contrário da clorexidina utilizada em uma concentração de 10%71. A dissolução dos tecidos, para Moorer e Wesselink72, depende da frequência de agitação, da quantidade de matéria orgânica em relação à quantidade de irrigantes no sistema e da área de superfície do tecido que estava disponível para contato com o irrigante. Okino et al.73 avaliaram a capacidade de dissolução de tecidos de diferentes concentrações de hipoclorito de sódio, solução aquosa de digluconato de clorexidina a 2%, gel de clorexidina e água destilada. Fragmentos de polpa de boi foram submersos em 20ml de cada solução. Tanto a água destilada quanto as soluções de clorexidina não dissolveram a polpa durante as seis horas.
Entre tantos experimentos, percebe-se que uma das grandes desvantagens da clorexidina é a de não ter atividade solvente sobre os tecidos31.
Interação da clorexidina com
o hipoclorito de sódio
Um estudo in vivo, realizado por Zamany74, empregou dois protocolos terapêuticos onde, após o preparo químico-mecânico utilizando hipoclorito de sódio, utilizava-se uma irrigação final por 30 segundos com 4mL de solução salina ou clorexidina a 2,0%. A avaliação foi realizada por meio de meios de cultura, onde os indicadores biológicos foram colhidos do próprio canal dos dentes. O protocolo utilizando clorexidina gerou cultura positiva em 1 de 12 casos, contra 7 de 12 casos com solução salina. O uso do digluconato de clorexidina a 2,0% na irrigação extra, realizada logo após o preparo biomecânico melhorou a eficiência da terapêutica endodôntica no que diz respeito à ação antimicrobiana.
Zehnder19 sugere como protocolo clínico para o tratamento antes da obturação do canal radicular a irrigação com hipoclorito de sódio para dissolver os tecidos orgânicos, irrigação com EDTA para eliminar a camada de esfregaço, e finalização com irrigação de clorexidina para aumentar o espectro antimicrobiano e dar substantividade. Apesar do visível aumento da eficácia antimicrobiana gerada pela combinação dos irrigantes41, as interações químicas devem ser consideradas, como precipitação e mudança de cor na associação de hipoclorito de sódio e clorexidina19,26,75. Isso está em concordância com Basrani et al.76, que realizaram uma investigação com o objetivo de determinar a concentração mínima de hipoclorito de sódio que causaria pigmentação e precipitação quando misturado com digluconato de clorexidina a 2%. Avaliou-se, também, o precipitado resultante, o qualificando e quantificando. Todas as diluições de hipoclorito de sódio, quando misturadas com a digluconato de clorexidina 2%, mostraram mudança de cor, até mesmo na menor concentração do hipoclorito de sódio (0,023%), e formação de precipitado até sua sexta diluição (0,19%). Tanto a pigmentação quanto a precipitação foram diretamente proporcionais à concentração do hipoclorito de sódio. Observou-se formação de subprodutos nas misturas com hipoclorito de sódio a 3 e 6%, como a paracloroanilina, que provavelmente é um fragmento resultante da hidrólise do digluconato de clorexidina, ou seja, um subproduto que pode, em teoria, formar outro subproduto. A fragmentação ocorre nas ligações entre carbono e nitrogênio (grupo guanidine) que exigem pequena energia para sua dissociação. A importância clínica desses achados está no potencial patológico da paracloroanilina, bem como, também, dos outros subprodutos originados pela mistura. A paracloroanilina apresenta potencial carcinogênico e causa metahemoglobinemia e cianose, sendo citotóxica77. Os outros subprodutos podem possuir ação patológica relacionada ao próprio caráter molecular, como a ação exercida pela alta reatividade (radicais livres). A formação de um precipitado pode ser explicada pela reação ácido-base, que ocorre ao misturar hipoclorito de sódio e clorexidina31.
A precipitação resultante da associação de hipoclorito de sódio com a clorexidina, também conhecida por fluconação78, observada por Basrani et al.76, gera uma solução de cor castanha-laranjada, a qual, na câmara pulpar, causa um manchamento químico dos túbulos dentinários, mudando a cor do dente78-81, como também pode interferir na obturação do conduto radicular28,82. Foi observada em análise espectrofotométrica a presença de cálcio, ferro, magnésio, cobre, zinco e manganês no precipitado78. A associação de clorexidina com EDTA também resulta em um precipitado, como observado por Heling e Chandler83, por ora, branco-leitoso. Quando combinados com solução salina e etanol, produz-se uma precipitação de sal. Assim, ao utilizarmos o hipoclorito de sódio como solução irrigadora durante o preparo mecânico, a clorexidina poderá ser usada como irrigante final ou como medicamento intracanal apenas após a remoção completa do hipoclorito de sódio do canal radicular82, com o objetivo de evitar interações entre eles5. Como solução irrigante complementar, recomenda-se utilizar água destilada ou soro fisiológico em abundância.
Citotoxicidade
A clorexidina é estável, com baixa citotoxidade6, sua absorção através da mucosa e pele é mínima, é bem tolerada quando administrada em animais via parenteral e intravenosa, parece não atravessar a barreira placentária e não provoca efeitos tóxicos colaterais sistêmicos com o uso prolongado, bem como alterações na microbiota bucal84-88. Com relação às vias metabólicas da clorexidina, quando ingerida, resulta em níveis plasmáticos reduzidos e é excretada nas fezes (90%) e na urina (10%). A frequência de segmentação metabólica pela ingestão oral também é muito baixa e não há evidências de formação de paracloroanilina. Quando veiculada na corrente sanguínea de cães, é metabolizada no fígado e nos rins, observando-se metabólicos polares e clorexidina intacta na bile87.
Tanomaru Filho et al.6 avaliaram a resposta inflamatória a diferentes soluções endodônticas irrigadoras em ratos. As soluções de hipoclorito de sódio a 0,5%, digluconato de clorexidina a 2% e soro fisiológico foram injetadas na cavidade peritoneal dos animais. Esses foram sacrificados em 4h, 24h, 48h e 7 dias. Segundo os resultados, o hipoclorito de sódio induziu a resposta inflamatória, enquanto o digluconato de clorexidina não iniciou nenhuma resposta significativa. Em 2005, Ribeiro et al.89 avaliaram a genotoxicidade (potencial de dano ao DNA) do formocresol, paramonoclorofenol, hidróxido de cálcio e clorexidina contra células de ovário de hamster chinês. Os resultados mostraram que nenhum dos agentes contribuiu para danificar o DNA. A citotoxicidade do digluconato de clorexidina foi avaliada por Faria et al.90 por meio da observação de lesões teciduais (edema/inflamação) em patas de ratos, complementada com exame histopatológico e da análise da modalidade de morte e estresse celulares em cultura de fibroblastos. Observou-se edema (inflamação) pela exposição ao digluconato de clorexidina em todas as concentrações testadas (0,125; 0,25; 0,5 e 1%). Nas duas concentrações mais baixas, o edema cedeu após 14 dias, sendo que com 0,125%, apesar de moderada inflamação, não houve necrose tecidual, e com 0,25%, observou-se pequenos focos de necrose tecidual. Nas duas concentrações mais altas, o edema persistiu após 14 dias e observou-se inflamação e maiores áreas de necrose tecidual. Os autores concluíram que o digluconato de clorexidina pode exercer um efeito desfavorável na resolução das periodontites apicais e que seus resultados sinalizam para a maior biocompatibilidade em concentrações iguais ou menores que 0,25%. Além disso, menores concentrações caracterizam-se por gerar apoptose celular, mas, em maiores concentrações, provocam estresse e necrose celular.
Assim, as concentrações utilizadas clinicamente fazem da clorexidina ter sua biocompatibilidade aceitável31, com relativa ausência de citotoxicidade15.
Os estudos iniciais a respeito da toxicologia da clorexidina foram realizados por Foukes91, que determinou a dose letal por vias oral e endovenosa, e a tolerância à administração crônica, concluindo que a clorexidina possui nível extraordinariamente baixo de toxicidade, tanto para animais quanto para o homem. Pesquisas suplementares feitas por Davies e Hull84 confirmaram conclusões de outros autores, determinando para a clorexidina a dose letal 50 (LD 50) de 22mg/Kg/dia na aplicação endovenosa, e a LD 50 de 1800mg/Kg/dia na administração oral. Esses resultados foram obtidos a partir de experimentos levados a efeito com espécies de roedores (camundongos e coelhos) e ruminantes (bovinos). Hugo e Longworth93 constataram a ausência de efeitos nocivos decorrentes da administração oral do digluconato de clorexidina. Quanto ao potencial carcinogênico, foram testados quatro grupos de 224 ratos cada um, que receberam doses de 5, 25 ou 50mg/Kg de peso corporal, durante dois anos. Os picos de níveis ao término da posologia caíram à metade dentro de uma a duas semanas. Os níveis de clorexidina no cérebro, pulmão, fígado, rins, nódulos mesentéricos e outros linfáticos, bem como no sangue, foram determinados em intervalos regulares durante a experimentação e nas três, seis e nove semanas seguintes ao término da administração. Nenhuma modificação histológica foi encontrada. A concentração no fígado foi alta na fase final, mas caiu à metade após uma e duas semanas. Não se constatou incidência de neoplasia nos grupos-controle e nos tratados. A toxicidade oral aguda extremamente baixa em animais de laboratório tem sido confirmada no homem nos últimos 30 anos de experiência, tendo uso irrestrito. Pereira94, pesquisando a toxicidade aguda e crônica do digluconato de clorexidina administrado por via oral em camundongos, constatou incremento no ganho de peso em relação ao grupo controle; redução significativa no número de mortes atribuível à inibição de infecções intercorrentes nos grupos tratados e ausência de efeitos teratogênicos. Case85 e Rushton86 concluíram que absorção percutânea é praticamente nula.
Ação sobre o biofilme
De acordo com Costerton, Stewart, Greenberg95, biofilme é uma comunidade estruturada de microrganismos envolvidos por uma matriz polissacarídica produzida e aderida a uma superfície viva ou inerte. As células que fazem parte da estrutura do biofilme diferem fenotipicamente daquelas planctônicas (microrganismos que se apresentam na forma livre e não organizados em biofilme), pois são menos suscetíveis às substâncias antimicrobianas96.
O controle da placa ocorre por meio da propriedade antisséptica da clorexidina associada à adsorção (poder de reter na superfície bucal e liberar lentamente), assegurando um ambiente antimicrobiano prolongado60,97. Esse poder de adsorção se explica pela interação eletrostática; devido ao caráter catiônico, a clorexidina tem forte afinidade por ânions, tais como os íons fosfato da parece celular da microbiota bucal que normalmente coloniza as superfícies dentárias98, reduzindo, assim, a habilidade de aderência e de colonização das superfícies dentárias. Esse processo aumenta a permeabilidade da parede celular, levando à ruptura do citoplasma e causando a morte celular98. A clorexidina causa inibição no desenvolvimento da placa microbiana por seu efeito bactericida e bacteriostático64. Provavelmente, esse é seu efeito (antiplaca) mais significativo99.
Um dos principais mecanismos da resistência do biofilme está relacionado à falha dos agentes penetrarem em toda sua extensão. Substâncias poliméricas, como as que compõem a matriz do biofilme, retardam a difusão das substâncias químicas e antibióticos. Solutos, em geral, se difundem mais lentamente. A velocidade de penetração varia de acordo com o microrganismo formado e a composição da matriz de exopolissacarídeo. Um segundo mecanismo de resistência está relacionado com a capacidade dos microrganismos, presentes no interior do biofilme, ficarem por longos períodos de escassez de alimento, diminuindo sua taxa de crescimento. Microrganismos com baixa taxa de crescimento, ou nenhum crescimento, não são muito suscetíveis às substâncias químicas95,99,100,101. Mohammadi e Abbott31 relataram que os microrganismos crescidos em biofilmes podem ser de duas a 1.000 vezes mais resistente que as formas planctônicas correspondente dos mesmos organismos.
Alguns estudos utilizando um modelo de biofilme com uma única espécie102,103 e biofilme da dentina apical104 relataram que o aumento da concentração de hipoclorito de sódio (variando de 2,25 a 6%) e solução de clorexidina a 2% foram eficazes contra os microrganismos testados. A agitação mecânica melhora as propriedades antimicrobianas das substâncias químicas, favorecendo os agentes de apresentação líquida, especialmente hipoclorito de sódio a 5,25% e clorexidina a 2%102. A clorexidina tem um efeito significativamente inferior ao hipoclorito sobre o biofilme microbiano31.
Tyler et al.105 avaliaram a distribuição e o transporte do digluconato de clorexidina e da glicose no biofilme de Candida albicans. Os resultados confirmaram a capacidade de difusão do digluconato de clorexidina através do biofilme, a qual não é uniforme, sugerindo que a clorexidina se liga a sítios preferencias nas células microbiais e/ou percorre microcanais presentes no biofilme. A presença de microcanais sinaliza que o biofilme possui certa organização ou, pelo menos, uma estrutura complexa, pois os microcanais poderiam contribuir com a entrada de nutrientes e saída de excretas. Em adição, observou-se que a ação da clorexidina é diretamente proporcional à sua concentração, a qual diminui à medida que se aprofunda no biofilme. A glicose também não se difunde uniformemente, o que possibilita áreas com escassez desse nutriente.
Clegg et al.104 avaliaram a efetividade em desagregar e remover o biofilme polimicrobiano produzido a partir de amostras coletadas em dentes de pacientes diagnosticados com lesão periapical com diâmetro mínimo de 3mm associada a necrose pulpar que não fizeram uso de antibióticos. As amostras foram semeadas em meio de cultura e avaliadas microscopicamente. A clorexidina a 2% mostrou não afetar o biofilme e não eliminar as bactérias, no entanto, gera ausência de crescimento microbiano (meio de cultura). O hipoclorito de sódio a 6% foi a única substância testada que gerou ausência de bactérias, removeu o biofilme e promoveu ausência de crescimento microbiano (meio de cultura).
Atividade antibacteriana
Sua atividade antibacteriana é explicada pelo fato da molécula catiônica da clorexidina ser rapidamente atraída pela carga negativa da superfície bacteriana, e adsorvida à membrana celular por interações eletrostáticas, provavelmente por ligações hidrofóbicas ou por pontes de hidrogênio. Essa adsorção é concentração-dependente, pois, em dosagens elevadas, causa precipitação e coagulação das proteínas citoplasmáticas e morte bacteriana, e em doses mais baixas a integridade da membrana celular é alterada, resultando em um extravasamento dos componentes bacterianos de baixo peso molecular60,93,106. Assim, uma extremidade catiônica (carga +) da molécula se prende à película, com carga negativa (aniônica), e a outra extremidade catiônica fica livre para interagir com bactérias que buscam colonizar o dente45. Na Endodontia, alguns estudos têm indicado esse agente para a irrigação de canais radiculares durante o preparo químico-mecânico106, pois pesquisas têm demonstrado que a clorexidina inibe o crescimento de bactérias encontradas nas infecções endodônticas51,56,107. Sua ação depende da suscetibilidade dos microrganismos, sendo que os Gram-positivos apresentam alta suscetibilidade para a clorexidina em relação aos Gram-negativos107. Algumas espécies de estreptococos parecem reter uma quantidade adicional de clorexidina em suas cápsulas polissacarídicas extracelulares. Isso pode estar relacionado à alta sensibilidade dos estreptococos bucais à clorexidina108.
Em 1982, a ação antimicrobiana da solução de gluconato de clorexidina 0,2% como agente irrigante e medicação intracanal sobre a microbiota do canal radicular de dentes humanos recém-extraídos com polpas necrosadas foi examinada, in vitro, por Delany et al.13 A avaliação do crescimento bacteriano foi observada por meio da inoculação de suspensão de raspas de dentina sobre o ágar, onde houve uma redução significativa do número de bactérias em ambos os procedimentos endodônticos.
O efeito antibacteriano da solução de gluconato de clorexidina a 2,0% e clorexidina a 20% foi avaliado por Heling et al.53, in vitro, em um sistema de liberação lenta, como mediação intracanal em espécimes de incisivos bovinos contaminados com S. faecalis. O sistema de liberação lenta consiste de tiras contendo o glutaraldeído como veículo e 1,2mg de clorexidina a 20% como agente ativo. Na análise microbiológica da dentina removida das paredes do canal, constatou-se que ambas as formas do medicamento foram efetivas até a profundidade de 0,5mm nos tempos experimentais de 24, 48 horas e 7 dias.
Siqueira Jr. e Uzeda56 avaliaram a atividade antibacteriana do digluconato de clorexidina gel a 0,12%, metronidazol gel a 10%, hidróxido de cálcio com água destilada, hidróxido de cálcio com PMCC (paramonoclorofenol canforado) e hidróxido de cálcio com glicerina sobre as bactérias anaeróbias estritas e facultativas comumente encontradas em infecções endodônticas. Os resultados obtidos revelaram que a pasta de hidróxido de cálcio com PMCC e a clorexidina foram efetivas para todos os tipos bacterianos testados (anaeróbios estritos – Porphyromonas endodontalis, P. gingivalis, Actinomyces israelis, Fusobacterium nucleatum, Propionibacterium acnes e Campylobacter rectus; e os anaeróbios facultativos – Staphylococcus aureus, Streptococcus mutans, S. sanguis, S. salivarius, Enterococcus faecalis e Actinomyces viscosus). O metronidazol inibiu o crescimento de todos os anaeróbios estritos testados e o hidróxido de cálcio com água destilada ou glicerina foram ineficazes.
Lindskog, Pierce, Blomlöf57 avaliaram o efeito do gluconato de clorexidina gel a 1,0% como medicação intracanal, durante um mês, em reabsorções radiculares inflamatórias induzidas em macacos, e concluíram que ocorreu redução do processo de reabsorção — fato que se deve à sua ação antibacteriana dentro dos túbulos dentinários e sobre as células do ligamento periodontal.
Ferraz51, avaliou, in vitro, o gel de clorexidina como irrigante endodôntico, comparando-o com outros irrigantes comumente usados em Endodontia. Concluiu que as clorexidina a 2% em gel ou solução foram os irrigantes que mostraram maiores médias dos halos de inibição contra todos os microrganismos testados em teste de difusão em ágar. Quando em sua forma gel, a clorexidina produziu maiores halos de inibição de crescimento microbiano in vitro quando comparada à líquida em concentrações equivalentes, embora sem diferença estatisticamente significativa. Assim como o hipoclorito de sódio a 5,25%, a clorexidina líquida a 2% promoveu culturas negativas após 45 segundos de contato com Enterococcus faecalis, agindo mais rapidamente que os demais irrigantes testados. Os dentes irrigados com clorexidina gel a 2% apresentaram maior número de culturas microbiológicas negativas (80%); após instrumentação in vitro, a clorexidina gel a 2% promoveu maior remoção de smear layer que a clorexidina líquida a 2% e o hipoclorito de sódio a 5,25%.
Menezes et al.52 avaliaram in vitro a efetividade do hipoclorito de sódio e clorexidina a 2% como solução irrigadora. Os dentes foram contaminados com Enterococus faecalis. Esses autores concluíram que a clorexidina foi mais efetiva.
Haapasalo et al.44, em uma revisão da literatura, destacam que a utilização da clorexidina na faixa de concentração de 0,2 a 2,0% pode dar uma vantagem adicional na luta contra microrganismos resistentes disseminados pelo sistema de canais radiculares mediante sua capacidade em aumentar a permeabilidade das células bacterianas ou parede celular; atacar o interior da membrana citoplasmática dos fungos; causar coagulação de constituintes intracelulares em altas concentrações; ação antimicrobiana residual e substantividade; relativa baixa toxicidade; largo espectro de ação; eficácia contra Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus. Segundos os autores, a eficácia é reduzida na presença de matéria orgânica, micobactérias, esporos bacterianos e vírus, os quais são resistentes; apresenta citotoxicidade em concentrações elevadas; veiculada em gel é menos efetiva que em líquido contra Enterococcus faecalis; as combinações com clorexidina são tão ou menos efetivas que seus componentes utilizados sozinhos; o contato com a dentina (componentes orgânicos) reduz, mas não neutraliza totalmente, a eficácia da clorexidina; a albumina do plasma bovino neutraliza a ação da clorexidina e não possui ação solvente tecidual.
Dametto et al.66 avaliaram in vitro a atividade antimicrobiana do gel de clorexidina a 2% contra Enterococcus faecalis, comparando-a com outros irrigantes endodônticos (líquido de clorexidina a 2% e hipoclorito de sódio a 5,25%). A clorexidina gel a 2% e a clorexidina líquida a 2% reduziram significativamente o E. faecalis no pós-tratamento e final. O hipoclorito de sódio a 5,25% também reduziu o E. faecalis imediatamente após a instrumentação do canal, mas não foi capaz de manter o canal radicular livre de E. faecalis. Puderam concluir que o gluconato de clorexidina a 2% (gel e líquido) apresentou capacidade antimicrobiana mais eficaz que hipoclorito de sódio a 5,25% contra E. faecalis até sete dias após o preparo biomecânico.
Em 2006, os resultados da pesquisa de Fachin, Nunes e Mendes92 concordaram com os de Jeansonne et al.15, afirmando que a clorexidina a 2% é um eficaz antimicrobiano, produzindo resultados estatisticamente iguais aos do hipoclorito de sódio a 5,25%, e que sua substantividade aumenta seu desempenho antimicrobiano.
Wang et al.109 avaliaram a eficácia clínica da clorexidina gel a 2% sobre a redução de bactérias intracanal durante a instrumentação do canal radicular. O efeito antibacteriano adicional como curativo de demora (hidróxido de cálcio associado a clorexidina gel a 2%) também foi avaliado. Os autores concluíram que a clorexidina gel a 2% é um desinfetante eficaz no canal radicular, e que como curativo de demora não tem efeito adicional significativo na redução de bactérias nos canais radiculares amostrados.
Pretel et al.110, por meio de seus estudos, concluíram, que a clorexidina a 2% apresenta-se como uma solução irrigadora viável devido a suas características especificas de substantividade e seu alto efeito antibacteriano. Segundo eles, a clorexidina parece ser mais eficaz por sua penetração e substantividade dentro dos túbulos dentinários.
A atividade bactericida é mais rápida que a fungicida, e essa é fortemente dependente do pH, sendo sua atividade máxima alcançada com pH 8 (Neobrax111).
Atividade antifúngica
O digluconato de clorexidina exibe amplo espectro de ação59,112, apresentando uma potente ação antifúngica contra Candida albicans113,114. Os fungos (ou leveduras) representam uma pequena porção na microbiota bucal, com espécies de cândida sendo os fungos mais presentes nos indivíduos saudáveis (30 a 45%) e clinicamente comprometidos (95%)115. Eles podem estar envolvidos em casos de persistência e infecções secundárias associadas com lesões perirradiculares recidivantes, pois são microrganismos que vêm sendo correlacionados com fracassos terapêuticos17,59,65,74,75,114,116-119, por isso os medicamentos e irrigantes endodônticos devem incluir esses microrganismos em seu espectro de atividade31. De acordo com Waltimo et al.113, a presença de fungos relatados em canais radiculares infectados varia entre 1 e 17%.
Em 1999, Sen, Safavi e Spangberg120 avaliaram os efeitos antifúngicos da clorexidina a 0,12% e do hipoclorito de sódio a 1 e 5% nos canais radiculares. Foram feitas secções radiculares removendo-se a smear layer em metade dos espécimes. Os canais foram inoculados por Candida albicans durante 10 dias. Decorrido esse período, as secções de raiz foram tratadas com 3mL da solução irrigadora correspondente durante os períodos de 1 minuto, 5 minutos, 30 minutos e 1 hora. Os autores observaram que na presença da smear layer, a atividade antifúngica de todos os irrigantes só se iniciou após uma hora. Nos dentes em que foi removida a smear layer, a atividade antifúngica foi superior. Em 30 minutos, o hipoclorito de sódio a 5% mostrou atividade antifúngica de 70%, e em uma hora foi totalmente eficaz. A clorexidina a 0,12% e o hipoclorito de sódio a 1% mostraram eficácia total em uma hora.
Waltimo et al.113avaliaram a ação antifúngica do hidróxido de cálcio, acetato de clorexidina a 0,5 e 0,05%, iodeto de potássio iodado e hipoclorito de sódio, tanto individualmente quanto em associações. Durante o experimento, utilizaram pontas de papel absorvente contaminados com Candida albicans, expondo-os ao contato direto com os desinfetantes, nos tempos de 30 segundos, 5 minutos, 1 e 24 horas. Observaram que a clorexidina a 0,5 e 0,05%, quando comparadas ao hidróxido de cálcio associado com água destilada, foram mais efetivas. Após 24h, a associação da clorexidina a 0,5% com o hidróxido de cálcio P.A. também foi mais efetiva que o hidróxido de cálcio saturado com água destilada, e menos que a clorexidina a 0,5% isoladamente.
Alexandra et al.121 compararam in vitro a efetividade de quatro substâncias químicas usadas como medicação intracanal: hidróxido de cálcio, clorexidina gel, Pério Chip (Astra Zeneca) e clorexidina gel com hidróxido de cálcio. A solução salina foi usada como grupo controle. As substâncias foram testadas em três diferentes períodos (3, 8 e 14 dias), utilizando dentes humanos previamente contaminados por Enterococcus faecallis. O hidróxido de cálcio eliminou Enterococcus faecallis em 3 e 8 dias, mas não foi eficaz no grupo de 14 dias, provavelmente devido a uma queda de pH. A clorexidina, nas diferentes formulações, foi eficaz em eliminar os Enterococcus faecallis dos túbulos dentinários, com a clorexidina gel apresentando os melhores resultados.
Siqueira Jr. et al.122 avaliaram a eficácia de quatro medicamentos intracanal na desinfecção do conduto radicular de dentes bovinos infectados experimentalmente com Candida albicans. Cilindros de dentina infectada foram expostos a quatro medicamentos diferentes: hidróxido de cálcio e glicerina; hidróxido de cálcio e digluconato de clorexidina a 0,12%; hidróxido de cálcio com paramonoclorofenol canforado e glicerina; digluconato de clorexidina a 0,12% com óxido de zinco. Espécimes estavam em contato com os medicamentos para 1h, 2 dias e 7 dias. A viabilidade de C. albicans após exposição foi avaliada por meio da incubação de amostra em meio de cultura para comparar a eficácia dos medicamentos na desinfecção da dentina. Os resultados mostraram que os espécimes tratados com hidróxido de cálcio com paramonoclorofenol canforado e glicerina, ou com clorexidina com óxido de zinco, foram completamente desinfectados após 1h de exposição. O hidróxido de cálcio com glicerina eliminou C. albicans apenas após 7 dias de exposição. Hidróxido de cálcio misturado com clorexidina foi ineficaz para a desinfecção da dentina mesmo depois de uma semana de exposição medicação. Entre os medicamentos testados, o hidróxido de cálcio com paramonoclorofenol canforado e glicerina e digluconato de clorexidina associado com óxido de zinco foram os mais eficazes na eliminação de C. albicans das células.
Ruff, McClanahan e Babel123 realizaram um estudo comparando a eficácia antifúngica do hipoclorito de sódio a 6%, gluconato de clorexidina a 2%, EDTA a 17% e MTDA BioPuro com enxague final de preparo de canal, onde os dentes, in vitro, foram contaminados com Candida albicans. Os dentes foram divididos em Grupo 1 – 1ml de hipoclorito de sódio a 6% por 1min.; Grupo 2 – 0,2ml de clorexidina a 2% por 1min.; Grupo 3 – 5 ml de MTDA BioPuro por 5 minutos, de acordo com as instruções do fabricante; Grupo 4 – 1ml de EDTA a 17% por 1min. Os resultados mostraram que o hipoclorito de sódio a 6% e a clorexidina a 2% foram igualmente efetivos e significativamente superiores ao MTDA e EDTA a 17%. O MTDA foi significativamente superior ao EDTA a 17%.
Ballal et al.124 utilizaram a Candida albicans e o Enterococcus faecalis como indicadores microbiológicos para analisar a ação antisséptica por meio da observação de halos de inibição de crescimento microbiano em meio de cultura sólido. Todas as medicações intracanais testadas exibiram halo de inibição. Com 24 horas de ação contra a Candida albicans, a pasta de hidróxido de cálcio em água foi a mais efetiva, e contra o Enterococcus faecalis o gel de clorexidina a 2,0% mostrou melhor ação. Com 72 horas de ação, o gel de clorexidina a 2,0% foi o mais eficaz contra Candida albicans e Enterococcus faecalis e a combinação das duas substâncias mostrou a pior performance contra os dois indicadores biológicos. Os autores concluíram que o gel de clorexidina a 2,0% é mais eficiente que a pasta de hidróxido de cálcio tanto veiculado em água quanto em gel de clorexidina a 2,0%.
Medicação intracanal
O preparo químico-mecânico reduz grande parte da microbiota dos canais radiculares infectados, no entanto, Bystrom, Claesson e Sundqvist126; Sjögren et al.127 e Ando e Hoshino125 salientaram a necessidade do uso de medição intracanal a fim de impedir que as bactérias sobreviventes ao preparo químico-mecânico, em número suficiente e em ambiente favorável, se multipliquem no intervalo entre as sessões do tratamento. Dessa forma, se torna evidente a necessidade de manter-se a desinfecção do canal obtida pelo preparo químico-mecânico, sendo possível por meio da utilização de uma medicação intracanal adequada que apresente propriedades antimicrobianas e que funcione como barreira física3,127-130, de uma ideal obturação do sistema de canais radiculares e de um adequado selamento coronário132,132. Além disso, a medicação intracanal tem como objetivos reduzir a inflamação perirradicular, solubilizar matéria orgânica, neutralizar produtos tóxicos, controlar a exsudação persistente, controlar a reabsorção dentária externa inflamatória e estimular a reparação por tecido mineralizado133.
A clorexidina tem sido amplamente indicada como medicação intracanal por possuir ação antimicrobiana imediata; um amplo espectro antibacteriano sobre bactérias Gram-positivas, Gram-negativas, anaeróbias, facultativas e aeróbias, leveduras e fungos20,23,59,112, especialmente Candida albicans113,120; relativa ausência de toxicidade49,86; capacidade de adsorção pela dentina e lenta liberação da substância ativa, o que prolonga sua atividade microbiana residual15,16,53,54,134.
O efeito do gluconato de clorexidina a 0,2% na redução da população antimicrobiana remanescente após a instrumentação do canal como curativo de demora foi mostrado por Delany et al.13 Devido a seu amplo espectro antimicrobiano, a clorexidina tem sido largamente utilizada na Endodontia. Seu uso tem sido proposto na forma de sal digluconato, líquido ou em gel, em diferentes concentrações, como medicação intracanal13,53-57.
Ohara et al.14 avaliaram os efeitos antimicrobianos de seis irrigantes contra bactérias anaeróbias e relataram que a clorexidina foi a mais efetiva. Quando usada como medicação intracanal, a clorexidina teve um desempenho melhor que o hidróxido de cálcio na eliminação de Enterococus faecalis do interior dos túbulos dentinários53.
Lenet et al.135 compararam, in vitro, as atividades antimicrobianas residuais da clorexidina gel a 0,2 e 2%, em um sistema de liberação controlada, e do hidróxido de cálcio associado à solução salina, como medicação intracanal, em incisivos bovinos, por 7 dias. Após o período experimental, os espécimes foram inoculados em Enterococcus faecalis por 21 dias. Os resultados mostraram que a clorexidina gel a 2% mostrou ausência de bactérias viáveis em todas as profundidades da dentina.
Segundo Vianna134, a clorexidina gel a 2% apresentou maior atividade antimicrobiana. A associação do hidróxido de cálcio com a clorexidina gel a 2% diminuiu a atividade antimicrobiana da clorexidina, porém, potencializou a do hidróxido de cálcio.
Gomes et al.136 avaliaram a efetividade do digluconato de clorexidina gel a 2% e do hidróxido de cálcio como medicação intracanal, em diferentes períodos de tempo (1, 2, 7, 15 e 30 dias). Foram empregadas raízes de dentes bovinos, previamente infectadas com Enterococcus faecalis. Foram utilizadas como medicação clorexidina gel a 2%; hidróxido de cálcio e polietilenoglicol 400, e gel de clorexidina a 2% e hidróxido de cálcio. Observaram que a clorexidina gel a 2% inibiu o crescimento bacteriano proveniente das amostras de dentina infectada em todos os períodos. A associação de hidróxido de cálcio e polietilenoglicol 400 foram ineficientes na eliminação bacteriana, em todos os períodos de teste. Observaram ausência de contaminação da dentina nos períodos de 1 e 2 dias, nas amostras onde a associação de clorexidina gel a 2% e hidróxido de cálcio foi empregada. Nos períodos seguintes, de 7 e 15 dias, houve um decréscimo da atividade antimicrobiana e, em 30 dias, todas as amostras desse grupo apresentaram-se contaminadas. Além de concluir que a clorexidina gel a 2% apresentava ampla atividade antimicrobiana sobre o Enterococcus faecalis, os autores afirmaram que essa propriedade se decrescia com o tempo, à medida em que a medicação fosse utilizada por longos períodos.
Pinheiro et al.137 avaliaram in vitro a atividade antimicrobiana do hidróxido de cálcio a 50% e da clorexidina gel a 2%, isoladamente e combinados. Os microrganismos testados foram Enterococcus faecalis, Candida albicans, Escherichia coli, Sthaphylococcus aureus, Stahphylococcus epidermis e Pseudomonas aeruginosa. Após 24 e 48 horas, foram avaliados os halos de inibição. Os halos formados contra E. coli, S. aureus e S. epidermis foram discretos e de mensurações similares. O hidróxido de cálcio e a clorexidina gel a 2%, isoladamente, apresentaram atividade antimicrobiana contra todos os microrganismos testados. A associação apresentou halos de inibição maiores contra E. faecalis e C. albicans, quando comparado ao hidróxido de cálcio isoladamente, mas produziu halos menores, para ambos os microrganismos, quando comparados com os da clorexidina gel a 2% isolada.
Montagner et al.138, em 2006, avaliaram a ação antimicrobiana de medicações intracanal na superfície radicular externa frente a diferentes microrganismos. Foram divididas em dois grupos, com e sem cemento, 288 raízes de caninos superiores extraídos. Os microrganismos empregados no experimento foram Enterococcus faecalis, Candida albicans, Actinomyces viscosus e Porphyromonas gingivalis, isolados de amostras clínicas. Foram utilizadas como medicações intracanal clorexidina gel a 2%; clorexidina gel a 2% e hidróxido de cálcio (1:1); clorexidina gel a 2%, hidróxido de cálcio e óxido de zinco (1:1:1); hidróxido de cálcio e soro fisiológico, e soro fisiológico (controle positivo). Observaram que o maior efeito antimicrobiano foi produzido pela clorexidina gel a 2%, seguido da clorexidina gel a 2% e hidróxido de cálcio; da clorexidina gel a 2%, hidróxido de cálcio e óxido de zinco, e do hidróxido de cálcio e soro fisiológico. O microrganismo mais suscetível à ação dos medicamentos foi A. viscosus (2,85mm), seguido de E. faecalis (1,84mm), C. albicans (0,95mm) e P. gingivalis (0,82mm). A presença ou não de cemento não alterou a capacidade das substâncias em atingir a superfície radicular externa e exercer sua ação antimicrobiana. Concluíram que as medicações intracanal que apresentam associação com a clorexidina foram capazes de se difundir através da dentina, atingindo a superfície radicular externa. A associação de hidróxido de cálcio e soro fisiológico não mostrou nenhuma atividade antimicrobiana na superfície radicular externa no período de 72 horas. Contrariamente, a clorexidina gel a 2% e suas associações com hidróxido de cálcio e óxido de zinco demonstraram uma rápida capacidade de difusão na dentina radicular, ocasionando inibição de crescimento bacteriano.
Gomes et al.139 investigaram a atividade antimicrobiana das medicações intracanais pela difusão no ágar bem como pelo contato direto. Os indicadores biológicos representativos da infecção endodôntica foram o Enterococcus faecalis, Candida albicans, Staphylococcus aureus, Porphyromonas endodontalis, Porphyromonas gingivalis e Prevotella intermedia. Os testes de difusão e de contato direto mostraram que o digluconato de clorexidina gel a 2,0% (Natrosol “hydroxyethil cellulose” a 1%, em pH 7,0) exibiu a maior eficiência; o hidróxido de cálcio em digluconato de clorexidina gel a 2,0%, eficiência intermediária; e o hidróxido de cálcio veiculado em água esterilizada, a pior, sendo que esse sequer produziu halos de inibição. Houve susceptibilidade tanto do Enterococcus faecalis quanto da Candida albicans aos medicamentos seguindo a ordenação, quanto à eficiência, citada anteriormente, como, também, inatividade do hidróxido de cálcio veiculado em água no teste de difusão no ágar. Os autores explicaram que a incapacidade do hidróxido de cálcio veiculado em água em difundir-se pelo ágar deve-se à baixa solubilidade do hidróxido, ação tampão e coagulação proteica que ocorrem no ágar e são passíveis de ocorrer in vivo, evitando a penetração nos túbulos dentinários e nas anfractuosidades do canal dentário. A ação antimicrobiana do digluconato de clorexidina gel a 2,0% reduz quando misturado com o hidróxido de cálcio.
Fachin, Nunes e Mendes92 verificaram a efetividade de quatro medicamentos intracanais (paramonoclorofenol canforado, hidróxido de cálcio, clorexidina gel a 2% e hipoclorito de sódio a 1%) em casos de necrose pulpar com lesão periapical, por meio de controle clínico e radiográfico. Nesse experimento, foi observado que todos os medicamentos testados apresentaram efetiva diminuição do tamanho das lesões apicais. Os resultados iniciais apontam que após três meses os maiores percentuais de diminuição do diâmetro da lesão ocorreram com a clorexidina gel a 2%. Os resultados dessa pesquisa são bastante animadores no que se refere à utilização do gel de clorexidina a 2% como medicação intracanal em casos de necrose pulpar. Com isso, esses resultados somam-se aos obtidos por Heling et al.54,Barbosa et al.55, Lenet et al.135 e Rosa et al.140,confirmando a eficácia da clorexidina a 2% como medicação intracanal.
Ballal et al.124 utilizaram a Candida albicans e o Enterococcus faecalis como indicadores microbiológicos para analisar a ação antisséptica por meio da observação de halos de inibição de crescimento microbiano em meio de cultura sólido. Todas as medicações intracanais testadas exibiram halo de inibição. Com 24 horas de ação contra a Candida albicans, a pasta de hidróxido de cálcio em água foi a mais efetiva, e contra o Enterococcus faecalis, o gel de clorexidina a 2,0% mostrou a melhor ação. Com 72 horas de ação, o gel de clorexidina 2,0% foi o mais eficaz contra Candida albicans e Enterococcus faecalis, e a combinação das duas substâncias mostrou a pior performance contra os dois indicadores biológicos. Os autores concluíram que o gel de clorexidina a 2,0% é mais eficiente que a pasta de hidróxido de cálcio tanto veiculado em água quanto em gel de clorexidina a 2,0%.
Marion et al.141 relataram um caso clínico conduzido por meio de um novo protocolo terapêutico, associando o hidróxido de cálcio, clorexidina gel a 2% e óxido de zinco como pasta obturadora, sem trocas periódicas, em um dente avulsionado. A associação do hidróxido de cálcio, clorexidina gel a 2% e óxido de zinco utilizada nesse estudo também foi estudada, in vitro, por de Souza-Filho et al.142, Almeida et al.143 e Montagner et al.144, que demonstraram sua ação antimicrobiana e a capacidade de manter um pH alcalino. Outros relatos da literatura138,145 demonstraram que essa associação apresenta uma rápida capacidade de difusão na dentina radicular, ocasionando inibição de crescimento bacteriano nas superfícies externas das raízes. Esse relato de caso apresentado por Marion et al.141 mostrou ausência de sinais e sintomas no dente tratado com a pasta obturadora, assim como permanência dessa após três anos de proservação, comprovando a eficiência dessa pasta no tratamento de dentes permanentes traumatizados.
Ação reológica
Essa propriedade é encontrada na clorexidina sob a apresentação de gel, pois refere-se à capacidade de manter os detritos em suspensão no interior do canal radicular5.
Ao inundar a câmara pulpar e canais radiculares com o gel de clorexidina e iniciar o preparo mecânico do sistema de canais radiculares (instrumentação), os detritos orgânicos e inorgânicos (smear layer) desprendidos das paredes do canal radicular se acumulam na massa amorfa do gel, mantendo-os aprisionados (suspensos), que são removidos com a irrigação ativa com soro fisiológico ou água destilada, evitando, portanto, que esses debris se acumulem nas paredes dos canais, deixando mais expostas as entradas dos túbulos dentinários, ou seja, reduzindo consideravelmente a formação da smear layer, proporcionando uma melhor efetividade do EDTA como quelante e melhor prognóstico ao tratamento2,5,27,146,147.
Ferraz et al.2 verificaram a capacidade antimicrobiana da clorexidina gel e líquida sobre Enterococcus faecalis e sua capacidade de limpeza da parede do canal quando comparado ao hipoclorito de sódio a 5,25%. Selecionaram 70 dentes unirradiculares recém-extraídos, que foram preparados até o forame apical com instrumentos de #40, submetidos a um banho em EDTA a 17% em ultrassom, esterilizados e infectados. Em seguida, os canais receberam instrumentação com clorexidina gel a 2%, solução de clorexidina ou hipoclorito de sódio a 5,25%; como substância controle, foram utilizados água e gel de natrosol. Com relação à supressão do crescimento bacteriano, não houve diferença estatística entre os grupos. Porém, com relação à limpeza, o maior número de túbulos dentinários abertos foi encontrado no grupo da clorexidina gel, seguido pela clorexidina líquida e, depois, pelo hipoclorito de sódio a 5,25%, atestando a capacidade da clorexidina gel de evitar a formação da smear layer resultante, provavelmente da ação mecânica da base gel Natrosol.
Reações alérgicas
Não são encontrados efeitos adversos publicados sobre o uso de clorexidina como medicamento ou irrigante intracanal5. Estudos demonstraram que a clorexidina a 2%, quando injetada na cavidade peritoneal de ratos, não induziu resposta inflamatória intensa148,149. A clorexidina pode ter um número raro de efeitos colaterais, tais como gengivite descamativa, descoloração dos dentes e da língua ou disgeusia (gosto distorcido). Sensibilidade de contato para a clorexidina foi primeiramente relatada por Calnan150. O contato com a conjuntiva pode causar danos permanentes e o contato acidental com o tímpano pode causar ototoxicidade151. Ela também pode causar urticária de contato, fotossensibilidade, erupção fixa da droga e asma ocupacional. Pessoas com riscos particulares de alergia de contato (além de médicos e odontólogos) são os pacientes com úlceras e eczemas nas pernas. Em geral, a sensibilidade de contato a clorexidina parece ser rara. Alguns estudos têm mostrado uma grande taxa de sensibilização, de cerca de 2%152,153,154. Ohtoshi, Yamauchi, Tadokoro155 relataram reações ainda mais raras por causa da clorexidina, nas quais foram observadas reações anafiláticas imediatas, onde demonstraram anticorpos IgE no soro de pacientes com anafilaxia a clorexidina.
Os principais efeitos colaterais da clorexidina são o manchamento dos dentes (no terço cervical da coroa dentária e nas proximais)156, restaurações, próteses e língua, acúmulo de cálculo dentário, alteração do paladar (principalmente para o sal), descamação da mucosa bucal157-161, formação de cálculo supragengival e, raramente, tumefação reversível nos lábios ou glândulas parótidas, descamações na mucosa bucal, urticária, dispneia e choque anafilático157-160. Entre esses efeitos, o manchamento dentário destaca-se como a principal queixa por parte dos pacientes162, pois acomete entre 30 e 50% dos usuários88,163, sendo o principal fator limitante do uso da clorexidina por períodos prolongados. Entre os fatores que interferem na prevalência e severidade do manchamento, estão a concentração e o volume da clorexidina que está sendo usada. Assim, concentrações menores, em volumes maiores, a despeito de apresentarem eficácia e efetividade semelhantes164, mostraram causar menor manchamento dentário165. No entanto, esses efeitos desagradáveis são reversíveis com a descontinuidade de seu uso161.
Embora a sensibilidade à clorexidina seja rara, a possibilidade de complicação deve ser mantida em mente durante sua aplicação118.
Considerações finais
Após realizar essa revisão da literatura sobre as aplicações da clorexidina na Endodontia, é possível considerar que:
» A clorexidina, em sua apresentação líquida ou gel, pode ser utilizada durante todas as fases do preparo do canal radicular, sendo a concentração mais utilizada a de 2%.
» A atividade antimicrobiana de amplo espectro (bactérias Gram-positivas e Gram-negativas), incluindo fungos, tem sua ação aumentada devido à sua propriedade de substantividade, que pode perdurar de 48 horas a 12 semanas.
» Não tem atividade solvente sobre os tecidos orgânicos, no entanto, o uso de sua forma gel pode favorecer por sua capacidade de reação reológica e por sua lubrificação dos instrumentos endodônticos durante a ação mecânica dos mesmos.
» A associação de hipoclorito de sódio com clorexidina forma uma precipitação química com pigmentação de cor castanha-alaranjada (paracloranelina), que necessita de maiores estudos a respeito.
» A clorexidina tem sido recomendada como uma alternativa ao hipoclorito de sódio, por ser considerada uma solução biocompatível; porém, a possibilidade de complicação deve ser mantida em mente durante sua aplicação.
Como citar este artigo: Marion J, Pavan K, Arruda MEBF, Nakashima L, Morais CAH. Chlorhexidine and its applications in Endodontics: A literature review. Dental Press Endod. 2013 Sept-Dec;3(3):36-54.
» Os autores declaram não ter interesses associativos, comerciais, de propriedade ou financeiros, que representem conflito de interesse, nos produtos e companhias descritos nesse artigo.
Recebido: 04/09/2013. Aceito: 06/09/2013.
Endereço para correspondência: Jefferson José de Carvalho Marion
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